El equipo que lidera el Dr. Gabriel Rabinovich
Han descifrado los secretos del cáncer.
Frente a un tumor que está creciendo, expresan proteínas que resultan extrañas para nuestro organismo como es el caso de bacterias, virus etc. Estas se denominan neoantígenos (estas proteínas surgen de mutaciones).
Nuestro mecanismo de defensa reacciona enviando células que patrullan nuestro organismo, éstas son las células dendríticas que se dirigen a esos neoantígenos, lo rodean, lo transportan, llegando a los ganglios linfáticos, lugar donde se encuentra con el ejército, que son nuestros linfocitos, una vez que se encuentra la célula portadora que lleva la proteína los linfocitos a través de receptores se reproducen miles de millones de linfocitos (expresión clonal) y viajan al lugar, al sitio del peligro.
Los tumores cuando se les acercan los linfocitos tienen múltiples mecanismos para evadir la respuesta inmunológica. ¿Cuáles son estos mecanismos de escape? Rodeando al tumor se encuentran células que a veces actúan como héroes y otras como villanos, por ejemplo, hay unas células que salen de nuestra medula ósea, como todas las células del sistema inmunológico (de un progenitor de medula ósea) y están destinadas a ser nuestra 1ra línea de defensa (neutrófilos, monocitos etc., que nos defienden contra virus, bacterias y también contra los tumores pero cuando estas células se acercan a los tumores inmediatamente se transforman en malas, las células tumorales la cooptan a estas y las hacen cómplices para sí mismo y hace que el tumor crezca, haga metástasis y suprimen a los linfocitos T, el tumor le dice te coopto y ahora tu tendrás que suprimir a los linfocitos, también generan vasos sanguíneos (angiogénesis). ¿El gran misterio es como sucede todo esto? Unas células que están destinadas a hacer el bien, a beneficiar, nos van a defender, se transforman en células que nos van a perjudicar. La explicación está en una proteína denominada galactina1. Unos de los mecanismos utilizados por los tumores para poder evadirse de la respuesta inmunológica es la galactina1 muy abundante en todos los tumores y en los ligandos porque a las galactinas les gustan los dulces, los azucare interacciona con receptores que son glicoproteínas que están decoradas de azucares y ahí traducen una señal a las galactinas, a muchas azucares se le agregan los fibroblastos que juegan un rol fundamental en la fibrosis, es ese estoma que cubre a los tumores, los fibroblastos, que son los que producen tanta galactina o más que los tumores, pasan a ser el 1r frente de galactina antes de que el tumor también la produzcan.
Cuando las células se van acercando a los diferentes tejidos no tienen una firma de azúcares que es tan selectiva en las galactinas1, pero cuando se acercan al tumor, el tumor las transforman ya que tienen los azucares específicos de galactina1, es como la que abre las puertas, es como decir les abre las puertas a las galactinas1 y comiencen su función, a esto se les llama una glucosilación nicho dependiente (es decir, esta facultad lo tiene el tumor, no la tiene ni el vaso ni los ganglios linfáticos) que son otros tejidos que van estas células de la medula ósea para transformarse en neutrófilos y monocitos.
A la Galatina1 se les une estos azucares producidas por los fibroblastos y los tumores y lo que hace es sincronizar en forma simultánea y coordinar los fenómenos centrales de inmunosupresión (es la supresión o inhibición de la actividad del sistema inmunológico) y programas de vascularización o sea estas células por culpa de galectina1 se transforman en células que suprimen a los linfocitos, que a su vez forman los vasos sanguíneos por lo tanto son células que favorecen el aumento tumoral y provoca la progresión y metástasis del tumor (son las que abonan al tumor y el tumor se traslada).
Creación de anticuerpo contra la galactina1 a través de una reprogramming o mejor rewiring que es como recableado o reprogramación “volverlas buenas o lo más buenas posibles”. Estas células comparten marcadores con otras “son las madres de estas otras células” no podemos decir le hago quimioterapia y soluciono “no podemos decir las eliminamos y nos sacamos de encima”, no hay que eliminarlas, hay que reprogramarla y hacerlas funcionalmente diferentes. Si nosotros jerárquicamente inhibimos galactina1 ahí arriba, entonces no se va a poder unir a los receptores y después no va a generar esas señales de inmunosupresión o de vascularización. Entonces se ha usado este anticuerpo monoclonal tanto en ensayos in vitro con células humanas y animales de experimentación con buenos resultados, se ha logrado disminuir el crecimiento tumoral, sino también reprogramar estas células. Cuando analizamos estas células, estas se transformaban en funcionalmente activas mucho más inmunogénicas, más inflamatorias y capaces de eliminar el tumor en vez de suprimir la respuesta inmune y disminuían la vascularización. Se identificaron receptores de la célula mieloides que estaban en la superficie, a las cuales específicamente se une galectina1. ¿Podemos extrapolar esto en humanos?
Estudio de bioinformática. Aprovechando una base de datos que se fue generando estos años, son bases de datos que tienen transcriptómicas, que es todos los genes que se expresan en los tumores, de miles de tumores, de todo tipo de tumores de un montón de pacientes, es un repositorio, se vuelcan esos datos, entonces, se tiene una hipótesis, buscar el gen que quiera, buscar una firma de genes y analizar si un tumor que en particular tiene los genes que uno piensa y además cual es la relación con, por ejemplo la progresión de ese tumor. Podemos ver si por ejemplo la expresión de galectina1, si hay mucho de esta galectina1, como les va a esos pacientes en el tiempo. Entonces tomamos nuestra hipótesis que, si tenemos mucha galectina1, probablemente haya mucha de estas células malas y activadas, más inmunosupresoras y más angiogénicas. Probamos esa hipótesis, y vimos que sí que había una correlación en los tumores que más galactina 1 tenían. Estas células estaban muy activadas, eran bastante malas y además a estos pacientes les iba peor en el tiempo. Esto nos llevó a pensar que este podía ser también un posible biomarcador, pensar en una terapia para pacientes que tengan mucha galactina1, que quizás ya sepamos que no van a responder bien a la inmunoterapia porque tienen muchas de estas células, que ya sabemos que no son buenas, por otro lado, al tener mucha galactina1 podría ser tomada como un biomarcador de células, quizás la terapia que estamos proponiendo en el futuro se pueda combinar cuando en las otras terapias ya no funcionan.
El trabajo cambio como 360º en la función de estas células, se vio la cascada bioquímica en el micro ambiente tumoral, con la aplicación de este anticuerpo, se puede convencerlas de que sean buenas.
Y por otro lado han descubierto que se puede tener como un marcador, como un termómetro para poder medir y conocer la gravedad y progresión del tumor. Estas células son más agresivas cuando más galactina1 tiene ese tumor. Mas se asocia con la cantidad y la frecuencia del número de estas células y estos dos parámetros en relación se correlaciona de forma inversa con la sobre vida de los pacientes, o sea cuanto más de estos parámetros están aumentados peor es la sobrevida de los pacientes y sobrevida libre de enfermedad ningún parámetro clínicamente. Entonces no solamente podemos utilizar una terapia potencial y por otro lado un marcador bioquímico de progresión de la enfermedad y una cosa interesante que cuando tratamos con el anticuerpo y reprogramamos a estas células. Este efecto desaparecería cuando se elimina completamente la estirpe mieloide. Así, tenemos el anticuerpo muy selectivo y con alta afinidad, eso significa que inhibe a galectina1 y no a otra proteína, a su vez se une firmemente, eso significa que no se necesite recetar en gran cantidad, entonces se evita toxicidad y así se tiene un anticuerpo optimo.